Os jogadores assumem o papel de Homem de Ferro, Homem-Aranha, Hulk, Capitão América, Wolverine e muitos outros personagens da Marvel, enquanto tentam impedir Loki e diversos outros vilões da Marvel de montar uma superarma que poderia ser usada para controlar a Terra.

Os jogadores irão perseguir Comic Bricks enquanto viajam pela Nova York de LEGO e visitam locais famosos do universo Marvel, como a Torre Stark, Asteroid M, uma base abandonada da Hydra e a Mansão-X.